司帕生坦(sparsentan)对lgA肾病的疗效如何？

Sparsentan（FILSPARI™）是一种口服双内皮素血管紧张素受体拮抗剂，由Travere Therapeutics开发，用于治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病和局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）。2023 年 2 月，sparsentan 在美国获得加速批准，用于减少有疾病快速进展风险的原发性 IgA 肾病成人蛋白尿。

司帕生坦(sparsentan)疗效

Sparsentan是一种首创的口服活性双效血管紧张素1型受体阻滞剂和高选择性ET一个受体拮抗剂。它在化学上与 AT 相似厄贝沙坦的受体阻断部分，厄贝沙坦是一种现有的 ARB，最初是为治疗原发性高血压而开发的。本报告使用 SPIRIT 报告标准描述了一项 2 期、随机、双盲、主动对照、剂量递增研究 （DUET），该研究将评估 sparsentan 与厄贝沙坦相比在原发性 FSGS 患者中的抗蛋白尿疗效和长期安全性，在为期 8 周的双盲研究期间和为期 136 周的开放标签扩展研究。

共有 724 名患者接受了合格筛查，371 名患者接受了随机分组;184 例被分配接受斯帕生坦，187 例被分配接受厄贝沙坦。

平均年龄为42（±17）岁，91%>18岁。女性占参与者的46%，研究人群的74%是白人。诊断的中位数 （IQR） 为 2 （±1-6） 年，平均 eGFR 为 64 （±30） mL/min/1.73m2，中位 uPCR 为 3 g/g（相当于 340mg/mmol），既往使用 RAASi 约为 80%。

  功效：eGFR斜率

斯帕生坦治疗导致肾功能下降速度在数值上较慢（慢性eGFR斜率为-4.8 vs -5.7 ml/min/1.73m2/年），与对照厄贝沙坦组相比，无统计学意义差异。接受sparsentan治疗的患者从基线到研究结束的肾功能总体变化为-10.4 mL/min/1.73m2，而厄贝沙坦治疗组为-12.1 mL/min/1.73m2，在第108周时，斯帕生坦治疗的eGFR高出1.8 mL/min/1.73m2

 蛋白尿

在第36周的中期分析中，斯帕生坦组的FSGS蛋白尿部分缓解率估计为42%，厄贝沙坦组为26%，RR 1.55（95%CI，1.10-2.18）。这一18%的差异低于与试验前数据的30%的预期差异。

与厄贝沙坦相比，sparsentan组在任何时候蛋白尿的完全缓解率更高（18.5% vs. 7.5%;RR 2.47;95% CI，1.37 - 4.45）

排除免疫抑制治疗开始或强化等数据的预先指定的敏感性分析与主要分析一致。

其他探索性结局

eGFR降低40%、肾衰竭或死亡的探索性复合终点发生在20.1%的sparsentan组和23%的厄贝沙坦组（RR 0.87;95% CI，0.60 - 1.26）。sparsentan组肾衰竭发生率为6.5%，厄贝沙坦组为11.2%（RR 0.58;95%CI，0.43-1.10）

血压

双臂血压降低，稳定在第 4 周左右。在第 108 周时，sparsentan 组的血压为 124/78 mmHg，厄贝沙坦组的血压为 126/80 mmHg。然而，值得注意的是，在不良事件数据中，sparsentan的低血压更常见。

安全 

37.0%的sparsentan组和43.9%的厄贝沙坦组分别发生了严重的治疗中出现的不良事件。

尽管血压没有变化，但更多患者在sparsentan组出现低血压（17.9% vs 11.2%）。斯帕生坦组有4例患者因低血压而停止治疗（厄贝沙坦组无）。

尽管sparsentan组肝功能试验（ALT/AST）升高和血清钾水平略高（0.39 mmol/L vs 0.32 mmol/L），但均未直接导致停药。sparsentan组没有发生药物性肝损伤，厄贝沙坦组有1例患者发生药物性肝损伤。4.3%的sparsentan组发生急性肾损伤（1.6%被认为是严重事件），厄贝沙坦组7.0%发生急性肾损伤（4.3%被认为是严重事件）。