曲妥珠单抗Deruxtecan在既往治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中表现出持久的反应

DESTINY-Lung02是一项随机、盲法II期研究，评估曲妥珠单抗-德鲁克斯替康每3周一次，每次5.4mg/kg和6.4mg/kg对HER2-突变转移性癌症（NSCLC）患者的疗效和安全性。曲妥珠单抗deruxtecan在两种剂量下都表现出深度和持久的抗肿瘤反应。无论HER2突变类型和扩增状态以及基线中枢神经系统转移和既往治疗的存在与否，反应都是一致的。

       两种剂量的安全性状况都是可接受的，通常是可控的；然而，较低剂量的药物相关治疗突发不良事件（TEAE）和间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率较低。

       DESTINY-Lung02的主要结果（数据截止日期为2023年12月23日）与研究的中期分析（数据截止时间为2022年3月24日）大致一致，该分析导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲妥珠单抗-德鲁克斯替康5.4 mg/kg用于先前治疗的HER2突变转移性NSCLC，并支持曲妥珠昔单抗-德鲁克斯替康在这方面的治疗益处患者群体。

       中期分析提供了曲妥珠单抗-德鲁克斯替康5.4 mg/kg在HER2突变的转移性NSCLC患者中的首个临床数据，并为美国加速批准曲妥珠昔单抗-德鲁克斯替康5.4mg/kg作为首个HER2导向的治疗不可切除NSCLC或具有激活HER2突变转移性NSCLC患者的基础，如通过美国食品药品监督管理局批准的测试检测到的并且先前接受过全身治疗的患者。

        大约2-4%的非鳞状NSCLC是由HER2突变驱动的。化疗和免疫疗法的疗效有限，其他HER2靶向治疗在二线环境中对HER2突变的转移性NSCLC患者的结果不一致。曲妥珠单抗deruxtecan 6.4 mg/kg的临床益处在DESTINY-Lung01 II期研究中得到证实。然而，在HER2突变的队列中，与药物相关的ILD或肺炎的发生率为27.5%，有必要对HER2突变转移性NSCLC患者使用较低剂量的曲妥珠单抗deruxtecan进行评估。

        DESTINY-Lung02是一项II期研究，评估曲妥珠单抗-德鲁克斯替康5.4 mg/kg和6.4 mg/kg每3周一次对HER2突变（单核苷酸变异和外显子20插入）转移性NSCLC患者的疗效和安全性。它首次在既往治疗（含铂治疗）的HER2突变转移性NSCLC患者中调查了每3周一次5.4 mg/kg的曲妥珠单抗-德鲁克斯替康，并在该人群中进一步评估了每3周一次6.4 mg/kg的曲妥单抗-德鲁克斯替康。主要终点是通过盲法独立中心审查，根据RECIST v1.1确认客观有效率（ORR）。

       共有152名患者被以2:1的比例随机分配给曲妥珠单抗deruxtecan 5.4或6.4 mg/kg，每3周一次。截至2022年12月23日，中位随访时间为11.5个月（范围1.1-20.6）（5.4 mg/kg）和11.8个月（0.6-21.0）（6.4 mg/kg）。确认的ORR分别为49.0%（95%置信区间[CI]39.0~59.1）和56.0%（95%可信区间41.3~70.0），中位反应持续时间分别为16.8个月（95%CI 6.4至不可评估[NE]）和5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的NE（95%CI 8.3至NE）。5.4 mg/kg的中位治疗持续时间为7.7个月（范围0.7-20.8），6.4 mg/kg的中中位治疗时间为8.3个月（区间0.7-20.3）。

        101名患者中有39名（38.6%）和50名患者中的29名（58.0%）出现≥3级药物相关TEAE，剂量分别为5.4和6.4 mg/kg；101名患者中有13名（12.9%）和50名患者中的14名（28.0%）分别以5.4和6.4 mg/kg的剂量判定为与药物相关的ILD（每只手臂2.0%等级≥3）。

       得出的结论是，使用5.4 mg/kg的曲妥珠单抗-德鲁克斯替康观察到的更有利的益处/风险状况支持将该剂量用于先前治疗过HER2突变的转移性NSCLC患者，并加强了曲妥珠mab-德鲁克斯替康作为该人群的标准护理。

       即使是每3周一次5.4 mg/kg的批准剂量，处方医生也必须对药物相关ILD或肺炎的风险保持警惕。必须尽早发现与药物相关的ILD或肺炎，如果发现，必须中断曲妥珠单抗-德鲁克斯替康治疗，并采取类固醇和其他支持措施进行治疗。在1级ILD或肺炎消退后，曲妥珠单抗-德鲁克斯替康再激发似乎是可行的。如果患者出现2级或更严重的ILD，则不应再次挑战曲妥珠单抗-德鲁克斯替康。

        正在进行的研究正在评估曲妥珠单抗deruxtecan 5.4 mg/kg，每3周一次，与化疗加pembrolizumab相比，在HER2突变NSCLC（DESTINY-Lung04）的一线环境中，以及与免疫疗法和化疗的联合策略中。社论称，在这些情况下，剂量优化和减轻毒性，包括药物诱导的ILD或肺炎，以及其他对患者有影响的累积低毒性，对于长期提供这种有效的新型疗法和最大限度地提高治疗效果至关重要。