第二代FGFR抑制剂有哪些？效果如何？

成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）在许多生物过程和发育功能中起着关键作用。FGFRs的染色体易位导致嵌合FGFR融合蛋白的形成，这通常引起异常信号传导，导致人类癌症的发展和进展。由于高复发率和致癌性，致癌FGFR基因融合已被确定为有希望的治疗靶点。Erdafitinib和pemigatinib是两种靶向FGFR融合的FGFR选择性抑制剂，已分别获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗尿路上皮癌和胆管癌患者。Futibatinib是第三代FGFR抑制剂。那么第二代FGFR抑制剂有哪些？效果如何？

       第二代FGFR抑制剂

        多激酶FGFR抑制剂由于特异性和效力低，可导致一系列不良反应，如心血管和肝脏毒性、蛋白尿和高血压。 因此，第二代FGFR选择性抑制剂（例如，厄达非替尼、佩米替尼、infigratinib、Debio1347、罗加替尼和AZD4547）正在出现，以降低不良反应风险并改善临床结局。两种选择性FGFR-TKI（厄达非替尼和pemigatinib）已被美国FDA批准用于治疗FGFR驱动的癌症。

        Erdafitinib是一种具有喹喔啉核心的泛FGFR抑制剂，已获得FDA的加速批准，用于FGFR2/3突变或FGFR2/3融合的膀胱肿瘤的一线治疗以及转移性或不可切除的尿路上皮癌的二线治疗。在II期研究（NCT02365597）中，招募了99名携带FGFR3点突变或含FGFR2 / 3的融合接受厄达非替尼的晚期膀胱癌患者，ORR为40%，3%的患者得到完全缓解，患者的中位PFS持续时间为5.5个月，中位总生存期（OS）持续时间为13.8个月。在 25 例 FGFR 融合患者的亚组中，ORR 为 16%。特别是，36%（4/11）携带FGFR3-TACC3融合的患者对厄达非替尼治疗有反应。

         培米加替尼是一种四氮杂三环十三碳四烯衍生物，对FGFR1-3具有高度选择性的抑制作用。在FDA加速批准pemigatinib用于治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者后，FGFR2融合在临床实践中被认为是胆管癌的有希望的治疗靶点。在一项II期研究（NCT02924376）中，在107名携带嵌合FGFR2蛋白的胆管癌患者中评估了pemigatinib的疗效。ORR为35.5%（38/107），完全缓解率为2.8%（3/107）。值得注意的是，在有其他类型的FGFR改变或没有FGFR改变的患者中未观察到完全或部分缓解。 这些令人鼓舞的数据证明了pemigatinib对FGFR2融合或重排的胆管癌患者的潜在益处。一项 III 期 FIGHT-302 研究 （NCT03656536） 正在进行中，以比较培米替尼与化疗作为不可切除或转移性胆管癌伴 FGFR2 改变的一线治疗的疗效。

         Infigratinib（BGJ398）是一种二尼莫嘧啶衍生物，选择性靶向FGFR1-3。在一项 II 期研究 （NCT02150967） 中，英非古替尼治疗伴嵌合 FGFR2 融合或其他 FGFR 改变的晚期难治性或转移性胆管癌，所有反应性肿瘤都携带 FGFR2 融合。FGFR2融合患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为18.8%（9/48）和83.3%（40/48）。在 75% （36/48） 的 FGFR2 融合阳性患者中观察到目标病变大小减小。目前，infigratinib正在一项III.期研究（NCT03773302）中作为携带FGFR2基因易位的胆管癌患者的一线治疗，以及一项I.期研究（NCT04424966）中用于携带FGFR3-TACC3融合的高级别胶质瘤患者。另一项临床试验（NCT02824133）正在招募中，该试验正在招募中，该试验评估了AZD4547（FGFR1-3抑制剂）对FGFR3-TACC3融合神经胶质瘤患者的疗效。一项使用另一种ATP竞争性FGFR03834220-1抑制剂Debio 3（CH1347）的I.期剂量递增试验（NCT5183284）也报道了包括iCCA在内的几种肿瘤类型具有抗肿瘤活性的初步证据。 

        第三代FGFR抑制剂

        尽管第二代FGFR抑制剂在FGFR融合患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，但由于FGFR激酶结构域出现继发性突变而发生获得性耐药。 具体而言，临床观察到的突变（包括N550K、V565F、L618V和K660M）对infigratinib治疗耐药，而N550K、L618V和K660M突变对Debio 1347具有主要耐药性。

        不可逆激酶抑制剂（例如奥希替尼、伊布替尼和奈拉替尼）已被证明可用于多种癌症，并已获FDA批准用于治疗EGFR驱动的NSCLC、淋巴瘤和HER2阳性乳腺癌。Futibatinib是一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，旨在与FGFR激酶P环内高度保守的半胱氨酸残基（FGFR488c中的Cys1）共价结合，从而延长药效学持续时间。在晚期难治性肿瘤中使用 futibatinib 的 I 期试验 （NCT02052778） 的初步结果确定，携带嵌合 FGFR25 蛋白的 ICC 患者的 ORR 为 7% （28/78），DCR 为 6.2%，包括先前接受过第二代 FGFR 抑制剂治疗的特定患者。

         最近，Goyal等人报道了futibatinib在infigratinib或Debio 2治疗后FGFR1347易位和疾病进展的iCCA患者中的结果。Futibatinib有效克服了多种继发性FGFR2耐药突变，并在infigratinib或Debio 1347耐药iCCA患者中显示出临床益处。这些数据支持使用抗FGFR分子进行战略性测序治疗可以使FGFR2融合的iCCA患者受益。目前，futibatinib正在进行一项跨国随机III期临床研究（NCT04093362），以评估futibatinib作为FGFR2基因重排晚期或复发性不可切除iCCA患者的一线治疗的有效性和安全性。