Olutasidenib （FT-2102） 诱导复发或难治性 IDH1 突变 AML 患者的持久完全缓解

异柠檬酸脱氢酶1基因突变（mIDH1）存在于7%至14%的急性髓细胞白血病（AML）患者中。1-3 IDH1是一种代谢酶，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1基因突变赋予新形态酶活性，促进α-KG转化为癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG的异常积累导致α-KG依赖性双加氧酶的竞争性抑制，该酶对DNA和组蛋白去甲基化至关重要，并可能阻断干细胞和祖细胞的标准分化，从而促进肿瘤转化。

4-6抑制肿瘤细胞中的mIDH1，并伴随着2-HG产生的减少，可以恢复正常的细胞分化并在mIDH1癌症中提供治疗益处。mIDH1抑制剂已证明对新诊断和复发/难治性（R/R）AML有效，目前正在骨髓增生异常综合征（MDS）、胆管癌和胶质瘤患者中进行研究。

奥卢塔西替尼（FT-2102）是一种强效、选择性、口服的mIDH1小分子抑制剂，具有恢复正常细胞分化的治疗潜力。12，13进行了一项1/2期试验，以评估单药和与阿扎胞苷联合治疗携带mIDH1的MDS或AML患者的安全性、药理学特征和临床活性。在这里，我们报告了一项预先计划的中期分析结果，该分析针对在该试验的关键2期队列中接受奥司替尼单药治疗的mIDH1 R/R AML患者。当达到疗效停止标准时，在第二次中期分析中提前停止了入组。

在本研究的关键队列中，153名mIDH1R132复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）的IDH1抑制剂初始患者接受了150 mg的奥司替尼单药治疗，每天两次。参与者的中位年龄为71岁（范围为32-87岁），患者先前接受的治疗方案的中位数量为2（1-7）。完全缓解（CR）加CR伴部分血液学恢复（CRh）的比率为35%，总有效率为48%。既往接受venetoclax治疗和未接受venetoclax治疗的患者的反应率相似。55%的患者在数据截止时被审查，CR/CRh的中位持续时间为25.9个月。总反应的中位持续时间为11.7个月，总生存期的中位为11.6个月。

在基线时依赖输血的86名患者中，29名（34%）患者实现了56天的输血独立性，其中包括所有反应组的患者。3级或4级治疗引发的不良事件（≥10%）为发热性中性粒细胞减少症和贫血（n=31；各20%）、血小板减少症（n=25；16%）和中性粒细胞少症（n=20；13%）。22例（14%）患者发生了特别感兴趣的辨证分型不良事件，其中14例（9%）分级≥3，报告了1例死亡病例。

总的来说，奥司替尼诱导了持久的缓解和输血独立性，具有良好的特征和可控的副作用。观察到的疗效代表了mIDH1 R/R AML患者这一分子定义的预后不良人群的治疗进展。