阿昔替尼（英利达）的临床药理学研究数据

阿昔替尼（英利达）的作用机制、药效学、药代动力学研究，解释了药物在体内的分解和吸收，已经安全性和有效性。

（1）作用机制

阿昔替尼（英利达）已显示在治疗血浆浓度下抑制受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关。在体外和小鼠模型中，阿昔替尼（英利达）抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和存活。在肿瘤异种移植小鼠模型中，阿昔替尼（英利达）被证明可抑制肿瘤生长和 VEGFR-2 的磷酸化。

 

（2）药效学

在一项随机化，单盲，双向交叉研究在 35 例健康受试者中评价单次口服剂量阿昔替尼（英利达）(5 mg)在不存在和存在 400 mg 酮康唑时对 QTc 间期的影响。直至给药后 3 小时，未检测到安慰剂的平均 QTc 间期（即 >20 毫秒）有大的变化。

 

（3）药代动力学

群体药代动力学分析汇集了来自健康受试者和癌症患者的 17 项试验的数据。具有一级吸收和滞后时间的二室配置模型充分描述了阿昔替尼（英利达）的浓度-时间曲线。

 

吸收和分布

单次口服 5-mg 剂量给药后，中位 Tmax 范围为 2.5 至 4.1 小时。根据血浆半衰期，预计在给药后 2 至 3 天内达到稳态。与单剂量给药相比，每天两次给予 5 mg阿昔替尼（英利达）导致蓄积约 1.4 倍。在稳定状态下，阿昔替尼（英利达）在 1 mg 至 20 mg 剂量范围内表现出近似线性的药代动力学。口服 5 mg 剂量后，阿昔替尼（英利达）的平均绝对生物利用度为 58%。 

 

与隔夜空腹比较，阿昔替尼（英利达）与中等脂肪膳食给药导致 AUC 低 10%和高脂肪，高热量膳食导致 AUC 高 19%。阿昔替尼（英利达）可以有或没有食物同服. 

阿昔替尼（英利达）与人血浆蛋白高度结合(>99%)，优先结合白蛋白和适度结合 α1-酸性糖蛋白。在晚期肾癌患者 (n=20) 中，在进食状态下每天两次服用 5 mg，几何平均数 (CV%) Cmax和 AUC 0–24分别为 27.8 (79%) ng/mL 和 265 (77 %）分别为 ng.h/mL。几何平均数 (CV%) 清除率和表观分布容积分别为 38 (80%) L/h 和 160 (105%) L。 

 

代谢和消除

阿昔替尼（英利达）的血浆半衰期范围从 2.5 至 6.1 小时。阿昔替尼（英利达）要在肝脏中被 CYP3A4/5 代谢，较小程度上被 CYP1A2，CYP2C19，和 UGT1A1 代谢。口服给予 5-mg 放射性剂量的阿昔替尼（英利达）后，约 41% 的放射性在粪便中排出，约 23% 在尿液中回收。未改变的阿昔替尼（英利达）占剂量的 12%，是粪便中确定的主要成分。未在尿液中检测到未改变的阿昔替尼（英利达）；羧酸和亚砜代谢物占尿液中放射性的大部分。在血浆中，N-葡萄糖醛酸代谢物代表主要的放射性成分（循环放射性的 50%）和未变化的阿昔替尼（英利达）和亚砜代谢物各占循环放射性的约 20%。   

与阿昔替尼（英利达）相比，亚砜和 N-葡萄糖醛酸代谢物显示出对 VEGFR-2 的体外效力低约 400 倍。

 

药物相互作用

其他药物对阿昔替尼（英利达）的影响

阿昔替尼（英利达）主要在肝脏中被 CYP3A4/5 代谢。此外，阿昔替尼（英利达）的水溶性取决于 pH，pH 值越高，溶解度越低。强 CYP3A4/5 抑制剂、强 CYP3A4/5 诱导剂和抗酸剂对阿昔替尼（英利达）药代动力学的影响见下图。

 

联合用药和肝损伤对阿昔替尼（英利达）药代动力学的影响

总结： 阿昔替尼（英利达）的药物相互作用研究指明了哪些药物会对阿昔替尼（英利达）的作用机制有影响。患者在接受治疗期间要避免强 CYP3A4/5 抑制剂类药物。