塞瑞替尼可以有效治疗ALK+非小细胞肺癌脑膜转移？

间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）经常发生中枢神经系统（CNS）转移，对患者生活质量和生存产生不良影响。约24%-30%ALK+NSCLC初诊时即有脑转移，50%在疾病进程中发生脑转移，约5%-6% ALK+NSCLC发生柔脑膜转移，多为晚期并发症。ASCEND-7研究显示，塞瑞替尼治疗ALK+NSCLC脑和/或脑膜转移患者，可产生具有临床意义的高且持续的颅内和颅外缓解，颅内疾病管理中应考虑使用塞瑞替尼。

　　近年NSCLC治疗取得相当大进展，但脑转移和脑膜转移患者预后仍然很差。脑转移通常采用姑息性治疗，包括手术切除、立体定向放射外科或全脑放疗（WBRT），旨在局部控制。NSCLC脑转移患者未经治疗的中位生存为1-3个月，WBRT治疗为5-7个月。脑膜转移患者，未经治疗的中位生存为4-6周，治疗时为4个月。

　　克唑替尼具有一定的颅内活性，血脑屏障（BBB）穿透能力较差，治疗有反应者通常在1-2年内发生获得性耐药，高达60%患者发生CNS转移。ALK抑制剂（ALKi），包括阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、克唑替尼和塞瑞替尼，已证明对脑转移有治疗活性，但各研究中的评估标准不一致，限制了对下一代ALKis CNS活性的明确比较，而且多数研究对颅内疾病疗效的评估是次要终点。近期研究中纳入的多是脑放疗治疗后的患者，所以ALKi的颅内治疗活性评估可能会受到放疗影响。有活动性脑转移的患者通常不符合研究标准或并不是主要纳入人群。目前缺少专门评估ALKi治疗CNS转移的疗效的研究。

　　塞瑞替尼是口服二代ALKi,批准治疗ALK+进展期/转移性NSCLC.酶分析研究显示，塞瑞替尼疗效是克唑替尼的20倍，它能抑制ALK、下游PI3K / AKT、MEK / ERK和mTOR信号传导途径磷酸化。大鼠异种移植物模型中，塞瑞替尼抑制EML4-ALK,抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。塞瑞替尼对克唑替尼耐药的H2228 NSCLC细胞株也具有抗肿瘤活性，该细胞株的ALK激酶结构域存在I1171T或C1156Y突变。

　　研究表明，塞瑞替尼对未治疗或接受过克唑替尼治疗的颅内转移灶极具治疗前景。虽然其他ASCEND研究也纳入了脑转移患者，并确立了塞瑞替尼的安全性和疗效，但ASCEND-7是专门设计用于研究塞瑞替尼治疗ALK+NSCLC转移至脑和/或脑膜的研究。

　　研究方法

　　具有活动性脑转移灶患者，根据既往ALKi和/或脑放疗情况分为1-4组：

　　组1：接受过放疗/ ALKi治疗；

　　组2：未接受过放疗/接受过ALKi治疗；

　　组3：接受过放疗/未接受过ALKi治疗；

　　组4：放疗/ ALKi均未接受）。

　　组5包括脑膜转移患者。塞瑞替尼750mg（禁食）每天服用一次。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的全身总缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）和颅内/颅外缓解率。

　　根据研究者评估，组1（n=42），2（n=40），3（n=12）和4（n=44）：全身ORRs[95% 可信区间（CI）]为35.7%（21.6-52.0），30.0%（16.6-46.5），50.0%（21.1-78.9）和59.1%（43.2-73.7）；全身DCR（95% CI）：66.7%（50.5-80.4），82.5%（67.2-92.7），66.7%（34.9-90.1）和70.5%（54.8-83.2）；颅内ORRs（95% CI）：39.3%（21.5-59.4），27.6%（12.7-47.2），28.6%（3.7-71.0）和51.5%（33.5-69.2）。组5（n=18），全身ORR为16.7%（95% CI,3.6-41.4），DCR为66.7%（95% CI,41.0-86.7）。配对脑脊液（CSF）和血浆标本显示，塞瑞替尼可穿透人BBB.

　　已证明塞瑞替尼对具有脑和/或脑膜转移的ALK+NSCLC患者可产具有临床意义的颅内/颅外肿瘤缓解。正如预期，未接受过ALKi治疗患者的颅内/颅外缓解率较高，但既往脑放疗似乎不影响肿瘤治疗反应。这些结果证实了既往报道，即塞瑞替尼对CNS转移且未接受过治疗或只接受过克唑替尼治疗的患者有治疗作用。对于无症状或症状不显著的CNS受累的ALK+NSCLC,包括塞瑞替尼在内的二代和三代ALK TKIs,因具有较高的颅内活性和强大的抗肿瘤作用，可作为一线治疗以延迟放疗等局部治疗。对症状明显或发生疝的患者应优先考虑放疗或手术治疗。