曲美替尼(TRAMETINIB)加达拉非尼治疗BRAF+黑色素瘤的疗效如何？

每年我国新增黑色素瘤患者超过2万例，自BRAF抑制剂问世以来，黑色素瘤近40年的治疗格局被彻底改变。而BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联用又进一步提高了BRAF突变阳性患者的预后，这也标志着BRAF突变阳性黑色素瘤患者治疗正式进入双靶时代！

　　结合国际III期临床研究COMBI-d/v为我们阐述了达拉非尼+曲美替尼双靶方案在BRAF突变阳性的黑色素瘤患者中应用的底层逻辑。研究数据显示该群体应用达拉非尼+曲美替尼双靶方案，中位无进展生存时间（PFS）达11.1月，中位总生存期（OS）更是达到了25.9月，疗效可谓惊艳。但这一成功的经验能否在中国患者中复制呢？在亚洲患者的NCT02083354研究中，数据显示达拉非尼+曲美替尼双靶方案在中国患者中同样显示了良好的疗效和药物安全性。其中达拉非尼+曲美替尼双靶方案一线治疗客观缓解率（ORR）更是高达86.7%，中位PFS、中位OS分别达到11.2月、24月！但总体人群对应指标中，数值均较一线治疗低，依次为71.7%、9.33月、21.1月。这提示达拉非尼+曲美替尼双靶方案是中国BRAF V600晚期黑色素瘤患者一线治疗首选，且一线治疗获益显著优于后线治疗。达拉非尼+曲美替尼双靶方案不仅仅只局限于临床研究，各大权威指南也在陆续将这一助益患者预后的方案正式编录在册：2020 CSCO已将达拉非尼+曲美替尼双靶方案作为不可切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的一线治疗方案，充分肯定了其疗效。我相信通过在临床推广达拉非尼+曲美替尼双靶方案，我国BRAF V600晚期黑色素瘤患者的预后将迈向更高的台阶。

　　不仅在晚期BRAF V600突变黑色素瘤，CSCO指南同时将达拉非尼+曲美替尼双靶方案作为辅助治疗手段。对于可切除的黑色素瘤患者来说，术后较高比例的残留微转移，是患者复发和死亡的根源，而传统的干扰素辅助治疗，无论是从疗效还是安全性方面都还不尽如人意，其中BRAF突变患者的预后更差。COMBI-AD是第一个成功证实黑色素瘤患者可以从靶向辅助治疗中获益的临床研究，其研究数据显示达拉非尼+曲美替尼双靶方案辅助治疗期间（1年内）复发率仅有5%，远远低于纳武单抗（Nivolumab）的27%和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的21%。在COMBI-AD研究结果中，5年PFS更是达到了52%，3年OS也达到86%。达拉非尼+曲美替尼双靶方案作为黑色素瘤患者术后辅助治疗方案不仅取得了惊艳的疗效，其在安全性方面的表现也值得一笔浓墨。其最常见不良事件（AE）为发热，99%以上发热患者经剂量调整后可完全恢复，且为处理发热进行的剂量调整不影响患者PFS和OS获益。可以说达拉非尼+曲美替尼双靶方案作为黑色素瘤患者术后辅助治疗的升级手段，将会造福我国更多BRAF突变阳性的黑色素瘤患者。