结直肠癌靶向药瑞格非尼(REGORAFENIB)在临床研究中的疗效如何？

瑞格非尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于VEGFR1-3、TIE2、RET、RAF-1、KIT、BRAF、PDGFR、FGFR、CSF-1R等靶点，调节机体免疫力、增加抗肿瘤免疫治疗的疗效。既往Ib期临床研究显示微卫星稳定型（MSS/pMMR）结直肠癌患者应用瑞格非尼后，客观缓解率（ORR）达33%，中位无进展生存期（PFS）可达7.9个月，12个月的OS为68%。另外，15560研究评估了瑞格非尼联合免疫药物治疗MSS/pMMR型转移性结直肠癌患者的安全性，其结果与以上研究相似，ORR达到了33%，PFS为4.2个月。瑞格非尼等抗血管生成药物联合PD-1抑制剂免疫治疗在晚期结直肠癌治疗中具有协同增效的作用，其改善肿瘤微环境、下调免疫抑制因子的表达、增强抗肿瘤免疫作用、使血管正常化的作用更有利于PD-1抑制剂在体内的药物输送。靶向抗血管生成治疗联合免疫治疗，是目前治疗的主要手段，也是未来研究的主要方向。

　　结直肠癌患者可大致分为微卫星稳定（MSS）型和微卫星不稳定（MSI-H）型。MMR是DNA错配修复系统，是人体正常细胞中的一类安全保障系统，主要负责对DNA复制过程中出现的碱基错配进行修复。MMR基因突变或出现功能缺陷时导致复制错误无法得到纠正，复制错误不断累积则进入MSI-H状态。MSI-H型患者在结直肠癌中占比约5%-10%，其预后明显优于MSS型患者，对免疫治疗的疗效更佳。MSS型患者可在治疗前完善基因分层判断RAS/BRAF为野生型或突变型，再根据肿瘤原发生长部位分为左半结肠和右半结肠，以此来进行药物组合。REGONIVO研究显示，瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗可给MSS型结直肠癌患者带来获益。其作用机制可能为瑞格非尼通过VEGFR靶点抑制免疫抑制细胞的功能从而增强免疫细胞杀伤肿瘤的作用、通过CSF-1R靶点上调巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。因此，瑞格非尼可改善肿瘤免疫微环境、使肿瘤血管正常化，从而增强PD-1单抗的疗效。

　　REGOTORI研究是国内首个探索PD-1单抗特瑞普利单抗联合瑞格非尼治疗难治性转移性结直肠癌的临床试验，研究结果显示可评估患者中，ORR为15.2%，疾病控制率为36.4%，中位OS和PFS分别为2.1个月和15.5个月。亚组分析显示，不伴肝转移的结直肠癌患者较伴有肝转移的患者具有更高的ORR（30% vs 8.7%），且对联合治疗应答的患者肠道梭杆菌的阳性检出率较低。无独有偶，北美REGONIVO研究结果同样显示，不伴肝转移患者治疗有效率明显上升。因此，在应用瑞格非尼联合PD-1单抗治疗时应优先选择身体状态评分较好的、未发生肝转移的结直肠癌患者。或许肠道菌群分布、新的生物标志物等也能够给联合治疗带来一些新的启示，未来仍需要更多回顾性或前瞻性研究予以解答。

　　基于既往临床经验来看，一般以80mg剂量作为瑞格非尼起始剂量，根据患者的耐受情况逐渐调整，最高剂量可增加到160mg.这一剂量调整方案在相关临床研究中也有初步提示，如日本REGONIVO 研究表明80mg剂量组人群获益较好，北美REGONIVO研究瑞格非尼用药剂量以80mg起始，逐步增量至120mg.但日本和北美前期的REGONIVO研究入组人群数量较少，从临床实践出发，瑞格非尼使用剂量更推荐80mg.由于免疫治疗不良反应较小，安全可控，因此对免疫治疗的剂量要求可不必太严格，临床在进行瑞格非尼联合免疫治疗时，主要根据瑞格非尼的耐受性来进行调整。对于结直肠癌患者，瑞格非尼的最适剂量如何还需要更多大规模的临床研究或真实世界研究，为临床提供更多参考和依据。目前已有研究规模较小，相关结果仍有待更多人群的数据验证，以及更多的经验教训总结。

　　目前瑞格非尼临床应用中仍主要以单药治疗方式，多用于结直肠癌患者后线治疗。随着结直肠癌领域各类新药层出不穷，对瑞格非尼而言，是否可联合化疗或其他方式治疗，尤其是对于身体状况较好的患者或可起到增效作用；以及能否前移，在患者前线治疗中相比现有推荐方案取得更好的效果，目前对此相关的数据并不多，仍亟待更多研究和探索。也期待未来更多研究数据的公布，能为临床患者治疗提供更多新的方法和机遇，更好惠及广大结直肠癌患者。