塞尔帕替尼能改善晚期非小细胞肺癌脑转移患者生存期？

2021年9月27日，以“RET融合基因阳性非小细胞肺癌”为对象疾病的塞尔帕替尼在日本获得批准！该药物针对RET融合基因阳性的不可切除的进展，复发非小细胞肺癌。在1-2%的非小细胞肺癌中发现了RET融合基因阳性。作为塞尔帕替尼基础的I/II期临床试验（LIBRETTO-001）包括未化疗和已化疗的病例，在海外从首次化疗开始可以使用该药物。

　　塞尔帕替尼是一种具有中枢神经系统（CNS）活性的高选择性和强效RET抑制剂，被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌成年患者、晚期或转移性RET突变型MTC成年和12岁及以上儿童患者（需要系统治疗）、晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成年和12岁及以上儿童患者（需要系统治疗，并且放射性碘难治）。

　　晚期NSCLC患者脑转移非常常见，RET融合阳性患者的脑转移风险更高，一旦发生脑转移，则对患者的生活质量及预后都会产生巨大影响。值得欣慰的是，塞尔帕替尼在NSCLC脑转患者中的表现也是非常亮眼。我们的研究中，颅内ORR高达80%。如果说我们的研究中脑转移的样本量小，颅内ORR结果有其偶然性的话，那么让我们来看一下全球的LIBRETTO-001研究的数据，该研究中共有80例NSCLC患者基线时存在脑转移，所有患者既往都接受过多线治疗（系统治疗线数中位值为2），而且56%的患者接受过不止一个疗程的颅内放疗。80例患者中有22例基线时颅内病灶可测量，58例不可测量。22例颅内病灶可测量的患者中，颅内ORR为82%，其中23%颅内完全缓解；颅内疾病控制率更是高达100%。而且，颅内病灶一旦获得缓解，缓解持续时间也很长，在38例颅内病灶获得缓解的患者（包括病灶可测量者和不可测量者）中，中位随访9.5个月时颅内中位DOR仍未达到，12个月有55%的患者颅内病灶仍在持续缓解中。值得指出的是，塞尔帕替尼的颅内ORR获益转化成了颅内PFS的获益，在全部80例患者中，颅内中位PFS为13.7个月，换言之，有一半的患者长达13.7个月颅内病灶无进展。表明塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC患者中具有强大和持久的颅内疗效。

　　以塞尔帕替尼为代表的RET抑制剂大大改善了RET融合阳性NSCLC患者的生存预后，RET基因检测已在多个国内外指南中得以体现。包括CSCO和NCCN指南在内的最新国内外权威指南均推荐，对晚期或转移性NSCLC患者行RET检测，ESMO甚至发布了RET驱动基因检测指南，足以证明RET检测对NSCLC患者的临床重要性。

　　目前可用于RET基因融合检测的方法主要包括NGS、PCR和FISH.这3种方法各有优劣。NGS可通过测序DNA和RNA高敏感性地检测RET基因，发现不同的RET融合伴侣，甚至在标本肿瘤细胞比较少时，NGS也可在血液中检测到RET融合。RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）是目前大多RET筛查研究中使用的方法，可检测已知RET融合，可用于细胞标本，主要缺点是无法检测新的或未知伴侣，会低估RET融合发生率，经福尔马林处理标本RNA降解或质量下降也会影响结果。而FISH检测由于不能提供融合伴侣基因的充分信息，需进一步明确定义阳性结果的cut-off值，且有假阳性等情况，因此推荐在NGS或RT-PCR不可及的情况下才考虑使用FISH进行检测。