曲美替尼/迈吉宁与达拉非尼组合治疗多种癌症的效果如何？

达拉非尼是一种强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂。曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。达拉非尼和曲美替尼靶向联合治疗，针对BRAFV600突变阳性黑色素瘤的驱动突变靶点术后辅助治疗，可以显著降低复发风险，为患者提供治愈可能。达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克研发，现归诺华所有。两者联合治疗，针对BRAFV600突变阳性黑色素瘤的驱动突变靶点，可以使病灶得到快速且显著的缓解，并改善患者的无进展生存。临床研究发现，并不仅针对黑色素瘤有效果，针对有BRAFV600突变的肺癌、结肠癌等其他肿瘤也可获得不错治疗效果。目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。

　　说说双胞胎组合效果

　　（1）黑色素瘤：

　　2020年9月16日，诺华宣布先前报道的来自第三期COMBI-AD研究的数据发表在《新英格兰医学杂志》上。研究显示，高危III期BRAFV600突变的黑色素瘤患者，接受曲美替尼+达拉非尼治疗后，超过一半的患者在5年内存活且无复发。

　　（2）肺癌：

　　2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌，总有效率超过60%，疾病缓解时间长达12.6个月。此次的FDA批准基于达拉菲尼+曲美替尼在一项2期、三队列、多中心、非随机、非对照开放式研究中的安全性及有效性数据，该研究的受试者为IV期BRAFV600E突变非小细胞肺癌患者(36名患者既往未治疗，57名患者接受过化疗)。

　　在36名日用两次150mg达拉菲尼及一次2mg曲美替尼的既往未治疗患者中，总有效率(ORR)为61%。在接受相同剂量的既往有过治疗的患者中，总有效率为63%。

　　（3）甲状腺癌：

　　该项批准是基于一项9个队列，非随机BRF11709研究（NCT02034110），研究招募携带BRAFV600E突变的局部晚期、无法手术或转移性甲状腺未分化癌患者。在23名可评估疗效的患者中，治疗整体缓解率（ORR）61%（95%CI:39~80%），其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为57%（分别是1名患者完全缓解，13名患者部分缓解）。在肿瘤缓解患者中，9名（64%）的患者肿瘤缓解时间持续超过6个月。

　　什么情况下可用？

　　达拉菲尼+曲美替尼的批准使BRAFV600E继EGFR、ALK和ROS-1后，成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。达拉非尼和曲美替尼分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶-分别为BRAF和MEK1/2-在RAS/RAF/MEK/ERK途径中，其与非小细胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤有关，也包括其他癌症。BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。在非小细胞肺癌患者中，大约30％具有可靶向治疗的基因突变，采用靶向药治疗。为确定最合适的治疗方法，因此建议：在选择用药防范之前，先对患者进行基因组检测。