奥拉帕利/利普卓治疗基因突变晚期乳腺癌的效果怎么样？

乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因，如果发生致病突变，容易引起乳腺癌等恶性肿瘤，尤其HER2阴性或三阴性等难治性乳腺癌。OlympiAD研究已经证实，奥拉帕利（多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂）可以显著改善晚期乳腺癌BRCA突变患者的生存。临床前研究还表明，奥拉帕利＋度伐利尤单抗（程序性死亡蛋白配体PD-L1抑制剂）可以进一步提高抗肿瘤活性。此外，与其他遥不可及的靶向药物相比，度伐利尤单抗、奥拉帕利已先后于2019年12月6日、2020年1月20日被国家药品监督管理局批准进入中国内地（中文商品名：英飞凡、利普卓）。

　　2020年8月6日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表美国阿斯利康、宾夕法尼亚大学、亨利·福特医疗中心、圣路易斯华盛顿大学、法国古斯塔夫·鲁西研究所、巴黎萨克雷大学、巴黎第十一大学、图卢兹大学、波尔多癌症治疗中心、巴黎第五大学科钦医院、里昂南方中心医院、里昂第一大学、全国卵巢癌乳腺癌研究协作组、韩国首尔大学医院、成均馆大学三星首尔医院、瑞士格劳宾登州立医院、英国阿斯利康、曼彻斯特大学、克里斯蒂肿瘤医院、曼彻斯特学术健康科学中心、以色列查姆·示巴医疗中心、特拉维夫大学的MEDIOLA研究报告，探讨了奥拉帕利＋度伐利尤单抗治疗晚期乳腺癌BRCA突变患者的安全性和有效性。

　　该国际多中心非盲1～2期临床研究于2016年6月14日～2017年5月2日从英国、美国、以色列、法国、瑞士、韩国18家医疗中心入组年龄≥18岁（韩国≥19岁）BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌恶化患者34例，其中三阴性乳腺癌18例（53%），既往化疗失败不超过2个方案。每天2次口服300毫克奥拉帕利连续4周，随后每天2次口服奥拉帕利300毫克＋每4周静脉注射度伐利尤单抗1.5克，直至疾病进展。主要终点为安全性、耐受性、12周疾病控制（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定）比例。对接受至少一次研究治疗药物的34例患者进行安全性分析，并对30例可分析疗效的患者进行药物活性分析。入组已经完成，研究仍在进行。

　　结果，11例（32%）患者发生≥3级不良事件，发生比例最高的不良事件：贫血4例（12%）；中性粒细胞减少3例（9%）；胰腺炎2例（6%）；3例（9%）患者由于不良事件中断治疗，4例（12%）患者发生6次严重不良事件，未见治疗所致死亡。对于可分析疗效的30例患者，12周时疾病控制24例，12周疾病控制比例达80%（90%置信区间：64.3～90.9）。

　　因此，该小样本非对照初步研究结果表明，奥拉帕利＋度伐利尤单抗双药联合的抗肿瘤活性和安全性令人鼓舞，故有必要进一步开展大样本随机对照临床研究对奥拉帕利±度伐利尤单抗的长期临床结局进行比较，并确定治疗能否获益的预测指标。