Adavosertib AZD1775
药品概述 癌症是一种基因病，是内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活长期演变的过程。P53（又称TP53）是一个重要的抑癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，防止癌变。P53基因突变后，...
药品概述
癌症是一种基因病，是内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活长期演变的过程。P53（又称TP53）是一个重要的抑癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，防止癌变。P53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，由抑癌基因转变为癌基因 。在所有的恶行肿瘤中，超过50%会出现该基因的突变。
可喜可贺，现在我们有了针对P53的靶向药——AZD1775。AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。下面，我们看下有关AZD1775的精彩临床数据。
1. 广谱抗癌，总控制率为63%
试验数据表明：AZD1775广谱抗癌
对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。该研究中包括25例卵巢癌，7人治疗有效。
I期临床实验设计：
第1部分：患者接受单药AZD1775治疗后观察14天，如能耐受即转入第2部分。
第2部分包括2A部分：患者接受更大剂量AZD1775单药治疗和2B部分：与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗。通过病案记录的肿瘤组织进行评估TP53状态。
最后，202名其他治疗失败的、无药可用的晚期癌症患者入组。第1部分纳入9例，2A部分纳入43例，2B部分纳入158例。
详细数据解析：在176例评估效力的患者中，94例（53%）疾病稳定，疗效保持稳定超过6周以上，17例（10%）实现部分缓解，总控制率为63%。P53突变的患者中（19例）有效率为21%，而P53野生型的患者中（33例）有效率为12%。
2. 难治性卵巢癌，总有效率43%，总生存期12.6个月
试验设计：24名对一线治疗失败的、P53突变的卵巢癌患者入组。接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。
结果：24例患者中，21例患者可评价疗效终点，总有效率为43%，其中1例患者病程延长，占5%。平均无进展生存期和总生存期为5.3个月（2.3至9个月）和12.6个月（9至19.7个月）。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。
3. 最新消息：AZD1775联合化疗针对头颈部鳞癌，控制率高达90%
I期临床实验设计：
12名边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者入组。评估AZD1775的最大耐受量后，采用联合用药，每组使用相同剂量的AZD1775，以28天为一个周期，在每个周期的第1，8，15天使用顺铂和多西他赛，在每次化疗后的第2~4天分别使用125 mg，150 mg和175 mg的AZD1775，两次/每天，每周共服用5次。
肿瘤控制情况：
有10名患者可以进行有效评估，其中有5名观察到部分响应（RECIST v1.1肿瘤响应>30%），4名患者维持稳定，总控制率为90%。其中1名患者从术后6个月评估，并没有发现肿瘤，影像监测发现保持1.5年（539天）没有疾病；另外1名患者在手术时，没有观察到临床可检测的癌细胞。这些结果表明， AZD1775联合顺铂/多西紫杉醇治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌具有显著的抗肿瘤活性。
参考文献：
1. Phase I Study Evaluating WEE1 Inhibitor AZD1775 As Monotherapy and in Combination With Gemcitabine, Cisplatin, or Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2016.34(36).
2. Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors. J Clin Oncol. 2015 Oct 20.
3.Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in PatientsWith TP53-Mutated Ovarian Cancer Refractory or Resistant to First-Line Therapy Within 3 Months. J Clin Oncol. 2016.34(36).
4. A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant WeeklyDocetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck SquamousCell Carcinoma.Clin Cancer Res.2018.24(12).
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