肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一,一般起源于肺上皮性恶性肿瘤,按照组织病理学分型可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC被认为是一种恶性程度极高的神经内分泌源性肿瘤,约占肺癌的15%~20%,其生长速度快,恶性程度高,病死率可达90%。SCLC好发于男性,一般年龄在40~50岁左右,常伴有吸烟史。该疾病对放疗和化疗比较敏感,如果早期出现症状,经过正规手术、化疗等相关积极治疗,患者也可长期存活。血清中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胃泌素释放肽前体(Pro-Grp)、鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原(CEA)、人附睾分泌蛋白4(HE4)、糖链结构异常的糖蛋白和人热休克蛋白90α(Hsp90α)水平与SCLC进展、分型及诊断密切相关。现就SCLC血清相关肿瘤标志物研究进展作一综述。
NSE
NSE是一种肿瘤标记物,与内分泌起源肿瘤相关,是糖酵解过程中的一种关键性酶,主要存在于神经内分泌组织、神经组织和某些肿瘤组织中,健康人群中表达水平极低。NSE增高常见于小细胞性肺癌,被认为是SCLC的高特异性肿瘤标志物。有研究报道,NSE在70.0%SCLC患者中高表达。Hirose等报道,有60.2%复发患者NSE升高,提示NSE可作为SCLC复发后生存期良好的预测指标。也有研究报道,NSE受溶血程度影响,溶血程度越严重,NSE水平越高,临床检测时如遇到标本,应该从新采集,以免结果假性升高。有研究表明,当血清NSE阈值为19.0ng/ml时则可诊断为SCLC,其特异性为95.0%,灵敏度为80.0%。Fizazi等研究发现,第1个化疗周期后的NSE可作为早期预测因子,NSE不仅适用于检测SCLC,做鉴别诊断,还能够对SCLC放疗或化疗后的结果做出评价。
Pro-Grp
正常情况下,Grp分布于脑、胃的神经纤维、胎儿肺神经内分泌组织中,在血浆中能稳定存在。滕悦等研究表明,Pro-Grp诊断SCLC的灵敏度和特异性分别为93.9%、90.0%,SCLC组检测浓度明显高于NSCLC组和健康组,Pro-Grp可作为诊断SCLC的特异性指标。Dong等对11 206例疑似肺癌患者进行回顾性分析,Pro-Grp诊断SCLC的特异性和灵敏度均高于NSE,当血清浓度≥66 ng/ml时,灵敏度可达86.5%,特异性可达96.5%,具有较高的灵敏度和特异性。良性病变与健康者体内Pro-Grp水平极低,而小细胞癌患者体内呈现为高表达水平,该指标水平越高,提示患者病情越严重。Pro-Grp在其他肺部良性疾病及NSCLC中很少升高,且其释放不受肿瘤分期影响,在器官特异性和肿瘤特异性方面较NSE更具优势。
CEA
CEA最早是从结肠癌、胚胎组织中提取的有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白。CEA在肿瘤细胞中异常表达,常作为早期诊断结肠癌和直肠癌的特异性肿瘤标志物。大量临床研究发现,其不光在胃肠癌中升高,在肺癌、乳腺癌等其他恶性肿瘤患者中均有升高。刘亚婷等研究发现,肺癌患者血清CEA水平较健康体检者明显升高,CEA、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、NSE三项联合检测较单项检测具有更高临床诊断价值。杨思伟等研究发现,SCLC患者的NSE、CEA水平高于肺腺癌、肺鳞癌,可见CEA对诊断SCLC有一定价值,联合多种肿瘤检测可提高SCLC的检出率。
HE4
1991年,HE4基因的cDNA被Kirchhoff等研究发现,HE4存在于附睾上皮组织中,是一种蛋白酶抑制剂。1999年,Schummer等首先发现了HE4在卵巢癌细胞中高表达。随后大量研究表明,HE4在卵巢癌的早期诊断、鉴别诊断、复发监测方面具有突出的作用。近年来,众多学者研究发现,HE4在肺癌的诊断和预后方面也具有很高的潜力。国外学者研究表明,HE4其在肺癌中高表达。我国一些研究数据发现,血清HE4诊断SCLC的阳性率较高。国外学者研究发现,HE4诊断SCLC的敏感度和特异性分别为70%和57%。陈波等研究发现,HE4诊断SCLC的灵敏度高于Pro-Grp和NSE,联合HE4检测的灵敏度也高于单独检测,HE4对于肺癌早期诊断有较高价值,对筛查高危人群具有良好的应用价值。另有研究发现,HE4在SCLC中有65%的阳性率,与Pro-Grp联合检测诊断肺癌的灵敏度明显高于单一HE4、Pro-Grp检测。
肿瘤异常蛋白
有研究发现,在肿瘤发生发展过程中会产生一些钙组蛋白与异常糖链糖蛋白的复合物,这种复合物称为肿瘤异常蛋白(TAP)。宋妍研究发现,TAP联合肺癌三项肿瘤标记物CYFRA21-1、CEA、NSE诊断具有较高的特异性和敏感度,且TAP与CEACYFRA21-1和NSE呈正相关。有研究发现,TAP在肺癌中有82.93%的阳性率,在SCLC中有66.67%的阳性率。高敏等研究表明,SCLC患者TAP的表达水平显著提高,TAP、Hsp90α与肺癌相关肿瘤标志物联合检测,对诊断SCLC具有较高的应用价值。
Hsp90α
Hsp90α分泌调控机制尚不清楚。目前,已经有相关文献报道,肺癌患者的TAP、Hsp90α水平可作为肿瘤标志物用于临床诊断,且与疗效评估关系密切。血浆HSP90α的检测对肺癌的辅助诊断和预后评估可提供参考意义,血浆HSP90α与CEA、CYFRA21-1、NSE、及STK1联合检测能够提高肺癌的诊治准确度。
总结与展望
随着医学技术的不断发展和壮大,越来越多的特异性肿万瘤方标数志据物被发现并应用,为及早发现肿瘤并诊断肿瘤相关疾病提供了快捷、方便、无创的诊疗手段,各种肿瘤标志物的联合检测可提高肿瘤的检出率。各种SCLC肿瘤相关标志物的联合检测,可提高SCLC检测的灵敏度和特异性,更好的满足临床需求,指导SCLC的早期筛查、诊断及治疗监测。