奥希替尼是第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），奥希替尼已被各大权威指南推荐，成为了二线EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的标准治疗手段。
目前国内对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者在奥希替尼耐药后的治疗还没有标准。哪种治疗方案能给患者带来更大生存获益？本文将通过一个真实病例，探讨奥希替尼耐药后的后续治疗。
病例一
患者女、52岁。
2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊。
胸部CT提示：右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊。
PS评分：1。
纤维支气管镜+病理检测提示：IV期（cTxNxM1）肺腺癌。
基因检测：ARMS-PCR检测发现EGFR 19del。
1 吉非替尼耐药后出现T790M突变
2017年6月份，因患者基因检测为EGFR 19del，为患者选择吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR）。2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。
吉非替尼一线治疗疾病进展后，患者血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。2018年2月，为该患者改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估达到PR，2018年12月，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加，疾病进展，PFS为10个月。
2 一代+三代EGFR-TKI：奥希替尼耐药后新生机
二线使用奥希替尼治疗失败后，进行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M、以及T790M-C797S反式突变，其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。
2019年1月，为患者选择一代EGFR-TKI吉非替尼联合三代奥希替尼治疗，1个月后进行疗效评估，观察到右肺病变缩小和胸腔积液减少，且副作用极少，疗效评估为PR。
2019年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M、及C797S顺式突变，其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。
3 吉非替尼治疗PFS达25个月C797S顺式突变全新方案：奥希替尼联合安罗替尼效果显著
2019年9月份为患者更换奥希替尼（80mg/QD)联合安罗替尼（12mg/QD)以及培美曲塞（800mg）+顺铂（30mg 1-3day）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶及胸腔积液减少，右肺感染也得到缓解。
经过两个疗程的联合治疗后，顺铂因发生严重的胃肠道副作用而被停用。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR。
随后患者接受了奥希替尼+安罗替尼长达五个月的维持治疗，直到2020年5月疾病进展。2020年6月份，患者再次行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M、C797S顺式+反式共突变，其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式（AF: 0.12%）。
4 顺式+反式C797S突变：贝伐珠单抗联合化疗可助力生存
此时患者的基因检测结果显示，T790M C797S反式和顺式同时出现。
既往有研究显示，化疗加贝伐单抗的方案在顺式C797S突变出现后可带来生存获益。因此，2020年6月起，该患者接受了贝伐单抗联合白蛋白紫杉醇的治疗。治疗后，胸部不适和呼吸急促的症状得到缓解，患者的精神状态和食欲也得到改善，观察到症状减轻，但在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而停止了治疗。
患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。
患者治疗经过
病例讨论
该病例证明T790M C797S反式突变转变为顺式突变，是一代与二代EGFR-TKIs联用后失败的潜在耐药机制。目前T790MC797S顺式突变NSCLC的治疗选择很少，在欧美具有这种基因组特征的患者在奥希替尼治疗进展后大多接受化疗，但临床疗效较差。
最近，初步临床证据表明，化疗联合贝伐珠单抗治疗方案在患者同时出现顺式与反式突变C797S后获得了生存获益。在本病例中，EGFR 19del、T790M、C797S顺式突变三重突变的患者使用安罗替尼联合奥希替尼治疗后的PFS达到9个月，且奥希替尼+安罗替尼维持治疗可提供5个月的PFS。
该病例提供了第一个临床证据，表明奥希替尼和安罗替尼联合应用可能是克服T790M C797S介导的耐药性的有效疗法。该病例同时强调了动态监测奥希替尼治疗失败后突变状态的重要性，这可能为患者提供更多的靶向治疗机会，并提高奥希替尼耐药后后的生存率。