吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）耐药怎么办

当患者对吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）产生耐药时，需采取系统化的应对策略。以下是专业临床处理方案：

一、耐药确认标准

1. 实验室确认

   • 外周血NGS检测：明确获得性BTK突变（如L528W/T474I）或PLCγ2突变

   • 流式细胞术：CD19+克隆细胞比例持续升高（＞5%）

2. 临床评估

   • 符合2018年Lugano标准进展性疾病（PD）

   • 淋巴结体积增加＞50%或新发病灶

二、耐药后治疗选择（基于2024年NCCN指南）

（1）CLL/SLL患者

（2）MCL患者

graph TD
A[吡托布鲁替尼耐药] --> B{是否适合强化疗?}
B -->|是| C[DHAP方案→自体干细胞移植]
B -->|否| D[双抗治疗（Glofitamab）]
D --> E[ORR 52%, CR率38%]

三、创新性解决方案

1. 突变特异性治疗

   • 针对BTK L528W：在研药物NX-5948（ORR 42%）

   • PLCγ2抑制剂（如IPI-549）临床试验

2. 表观遗传调控

   • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（西达本胺）联合方案

四、耐药监测体系

1. 动态监测方案

   时间点	检测项目	干预阈值
   每月	外周血ctDNA（突变丰度）	≥0.5%突变等位基因频率
   每3个月	PET-CT+骨髓活检	Deauville评分≥4
   症状变化时	急诊增强CT	新发病灶＞1.5cm

2. 预警模型应用

   • 使用MDACC耐药风险评分：

     • 高危（≥3分）：6个月内进展风险78%

     • 低危（0-1分）：12个月无进展率92%

五、支持治疗优化

1. 免疫重建

   • 耐药后立即启动静脉免疫球蛋白（IVIG）输注（维持IgG＞5g/L）

2. 感染预防

   • 卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）预防：SMZco 3次/周

   • 真菌预防：泊沙康唑（ANC＜0.5×10⁹/L时）

六、临床试验优先原则

推荐优先考虑以下试验方案（截至2024Q2）：

1. NCT04830137：Pirtobrutinib+Venetoclax治疗BTK突变患者

2. NCT05254725：新型BTK降解剂NX-2127

关键提示：耐药后治疗选择需综合考量：

• 既往治疗线数

• 分子生物学特征

• 患者体能状态（ECOG评分）
  建议在血液病专科中心进行多学科会诊（MDT）决策。