布格替尼用于肺癌阳性患者治疗

2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物布格替尼片正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。布格替尼是一款全新ALK酪氨酸激酶抑制剂，在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面的疗效已经得到临床验证，被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》列入。该产品的获批将为更多中国肺癌患者带来全新治疗选择。

　　肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。在中国，肺癌每年的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，严重威胁人民健康。其中，ALK阳性晚期非小细胞肺癌(ALK+mNSCLC)是一种比较少见而凶险的亚型，中国每年新发病例数接近35000例。这类患者普遍存在平均发病年龄较低，并伴有脑转移发生率高的困境。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。

　　因此，控制和预防脑转移是ALK阳性晚期非小细胞肺癌临床治疗的重点和难点，目前临床上迫切需要创新有效的治疗药物。在提高患者生存的同时，治疗对于患者生活质量的改善也非常重要。此外，针对ALK融合类型及耐药突变的治疗也存在巨大未被满足的需求。

　　布格替尼片主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷(DMPO)结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。该药显著降低ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疾病进展或死亡风险，延长无进展生存期(PFS)，实现总生存获益。

　　根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼片治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS为11.1个月(HR=0.48，P＜0.0001)，研究者评估中位PFS达到30.8个月对比对照组9.2个月(HR=0.43，P＜0.0001)，安伯瑞(布格替尼片)相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。

　　此外，该药针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示，对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率(ORR)为78%，对照组为26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组则为9.2个月。安伯瑞(布格替尼片)延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月(HR=0.25，P＜0.0001)，相比对照组降低75%的疾病进展或死亡风险。安伯瑞(布格替尼片)一线治疗基线脑转移患者的4年OS率为71%，降低死亡风险57%(对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02)。

　　同时使用布格替尼片的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。基于疗效与安全性的保障，该药是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂。

　　布格替尼是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。

　　布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性，具有抗多种激酶（包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3）以及表面生长因子受体（EGFR）缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

　　临床研究结果证实，布加替尼联合抗EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼（AZD9291）的耐药，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

　　布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且对C797S/T790M/del19三重突变细胞以及T790M/del19双突变细胞也有活性。因此，布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药，而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”，用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗.

　　对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。