阿那格雷(Anagrelide)

阿那格雷

通用名称：Anagrelide

商品名称：Agrylin

英文名称：Anagrelide

中文名称：盐酸阿那格雷胶囊

全部名称：阿那格雷、盐酸阿那格雷胶囊、安归宁、Anagrelide、Agrylin、Xagrid

适应症

阿那格雷是一种血小板还原剂，适用于治疗继发于骨髓增生性肿瘤的血小板增多症，以降低血小板计数升高和血栓形成的风险，并改善相关症状，包括血栓-出血事件。

剂型和规格

胶囊:白色不透明胶囊，用黑色墨水印上“ 063”。

用法用量

1、推荐起始剂量

成人:阿那格雷的推荐起始剂量为0.5毫克，每日四次或1毫克，每日两次。

儿童:阿那格雷的推荐起始剂量为每天0.5毫克。

2、基于血小板反应的剂量滴定

继续服用起始剂量至少一周，然后滴定以降低并维持血小板计数在 600000/微升以下，最好在150000/微升至 400000/微升之间。任何一周内的剂量递增不应超过 0.5毫克/天。 单次剂量不应超过10毫克/天或2.5毫克。大多数患者在服用1.5至3.0毫克/天的剂量时会有足够的反应。在滴定过程中每周监测一次血小板计数，然后每月或根据需要进行监测。

3、肝功能损害的剂量调整

中度肝功能损害(Child Pugh 评分 7-9 分)患者开始阿那格雷治疗时的剂量为0.5毫克/天，并经常监测心血管事件。中度肝功能损害患者在耐受阿那格雷治疗一周后可增加剂量。任何一周内剂量增加的幅度不应超过0.5毫克/天。重度肝功能损害患者应避免使用阿那格雷。

4、临床监护

阿那格雷治疗需要临床监测，包括全血细胞计数、肝肾功能和电解质评估。

为防止血小板减少症的发生，在治疗的第一周，每两天监测一次血小板计数，此后至少每周监测一次，直到达到维持剂量。通常情况下，在适当剂量下，血小板计数会在7到14天内开始出现反应。在临床试验中，完全应答(血小板计数≤600000/微升)的时间为4至12周。如果中断用药或停药，血小板计数的反弹是不固定的，但血小板计数通常会在4天内开始上升，并在1到2周内恢复到基线水平，可能会反弹到基线值以上。经常监测血小板计数。

不良反应

1、心血管毒性

2、肺动脉高压

3、出血风险

4、肺毒性

下表列出了在临床试验中最常报告的阿那格雷不良反应(在942例骨髓增生性肿瘤患者中占5%或更多)。

表:在阿那格雷的临床研究中，至少有5%的患者出现了不良反应

不良反应(频率1%至< 5%)包括:

一般疾病和用药部位状况:流感症状、发冷。

心脏疾病:心律失常、心绞痛、心力衰竭、晕厥。

血管疾病:出血、高血压、体位性低血压、血管扩张。

胃肠道疾病:便秘、胃肠道出血、胃炎。

血液和淋巴系统疾病:贫血、血小板减少、瘀斑。

肝胆疾病:肝酶升高。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛、肌痛。

精神疾病:抑郁、精神错乱、紧张

神经系统疾病:嗜睡、失眠、健忘、偏头痛。

呼吸、胸腔和纵隔疾病:鼻衄、肺炎。

皮肤和皮下组织疾病:脱发。

眼部疾病:视力异常、复视。

耳部和迷宫疾病:耳鸣。

肾脏和泌尿系统疾病:血尿、肾衰竭。

其他不太常见的不良反应(<1%)包括:

心脏病:室性心动过速、室上性心动过速。

神经系统疾病:感觉减退

注意事项

1、心血管毒性

阿那格雷治疗中曾报告过尖端扭转型室性心动过速和室性心动过速。对所有患者进行治疗前心血管检查，包括心电图。在阿那格雷治疗期间，监测患者的心血管效应，并在必要时进行评估。

在健康志愿者中，阿那格雷会增加心电图的QTc间隔时间并增加心率。

对于存在QT间隔时间延长的已知风险因素的患者，例如先天性长QT综合征、已知的获得性QTc延长史、可延长QTc间隔时间的药品和低钾血症，请勿使用阿那格雷。

肝功能损害会增加阿那格雷的暴露量，并可能增加QTc延长的风险。监测肝功能损害患者的QTc延长和其他心血管不良反应。在开始治疗前，应评估阿那格雷治疗轻中度肝功能损害患者的潜在风险和益处。降低中度肝功能损害患者的阿那格雷剂量。严重肝功能损害的患者应避免使用阿那格雷。

对于心力衰竭、缓慢性心律失常或电解质异常的患者，考虑通过心电图进行定期监测。

阿那格雷是一种磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂，可导致血管扩张、心动过速、心悸和充血性心力衰竭。与安慰剂相比，其他抑制PDE3的药物导致III-IV级充血性心力衰竭患者的生存率下降。

对于心脏病患者，仅在利大于弊时使用阿那格雷。

2、肺动脉高压

在接受阿那格雷治疗的患者中曾报告过肺动脉高压病例。在开始阿那格雷治疗之前和治疗期间，评估患者潜在心肺疾病的体征和症状。

3、出血风险

在一项上市后研究中，合用阿那格雷和阿司匹林增加了主要出血事件。评估阿那格雷与阿司匹林合用的潜在风险和益处，因为出血风险可能增加。监测患者出血情况，包括与已知会导致出血的其他药物(如抗凝药、PDE3抑制剂、NSAIDs、抗血小板药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)联合治疗的患者。

4、肺毒性

在上市后报告中，已报告间质性肺病(包括过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和间质性肺炎)与阿那格雷的使用相关。大多数病例表现为进行性呼吸困难伴肺浸润。发病时间从开始服用阿那格雷后的1周到数年不等。如果怀疑，停用阿那格雷并进行评估。停药后症状可能改善。

特殊人群用药

1、妊娠期

从孕妇使用阿那格雷的病例报告中获得的现有数据尚未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。在动物胚胎-胎儿研究中，在动物器官生长过程中，根据体表面积，给药阿那格雷的剂量约为临床最大剂量(10毫克 /天)的97倍，观察到胎儿发育延迟(骨骼骨化延迟和体重减轻)。妊娠期血小板增多症对母体和胎儿有不良影响。

血栓事件，如中风、深静脉血栓或心肌梗死，可能是血小板增多症的并发症。妊娠期血小板增多症会增加流产、死胎和其他孕产后果(如子痫前期)的风险。

在一项对雌性动物进行的产前和产后研究中，通过哺乳在器官发生期间以60毫克/千克/天(基于体表面积为最大临床剂量的58倍)或更高的口服剂量给予阿那格雷，导致分娩延迟或阻滞、未分娩的妊娠动物及其发育完全的胎仔死亡，以及所生幼崽死亡率增加。

2、哺乳期

目前尚无关于人乳中是否含有阿那格雷、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。在哺乳期动物的乳汁中检测到阿那格雷或其代谢物。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，包括血小板减少，因此建议患者在使用阿那格雷治疗期间和最后一次用药后一周内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

根据动物实验研究的结果，阿那格雷可能会损害女性生育力。

4、儿童使用

阿那格雷对7岁及以上儿童患者的安全性和有效性已经得到证实。目前尚无针对7岁以下儿童患者的数据。在这些儿科患者中使用阿那格雷的证据来自在成人中进行的充分和良好对照的阿那格雷研究，以及在18名7至16岁继发于ET的血小板增多症儿科患者中进行的额外药代动力学、药效学和安全性数据。

与成人患者相比，儿童患者中观察到的不良事件类型没有明显趋势或差异。

5、老年用药

在阿那格雷临床研究的942名受试者中，42.1%为65岁及以上，14.9%为75岁及以上。未观察到这些受试者与较年轻受试者之间在安全性或有效性方面的总体差异，且其他已报告的临床经验未发现老年患者与较年轻患者之间的应答差异，但不能排除某些老年人更高的敏感性。

6、肝功能损害

肝代谢是阿那格雷清除的主要途径。中度肝功能损害患者的阿那格雷暴露量增加了8倍，需要减少剂量。尚未研究阿那格雷在严重肝功能损害患者中的应用。严重肝功能损害的患者应避免使用阿那格雷。在开始治疗前，应评估阿那格雷治疗轻中度肝功能损害患者的潜在风险和益处。在阿那格雷治疗之前和期间评估肝功能。

药物相互作用

1、延长QT的药物

在服用可能延长QT间隔时间的药物(包括但不限于氯喹、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、胺碘酮、二吡呋胺、普鲁卡因胺和匹莫齐特)的患者中避免使用阿那格雷。

2、PDE3抑制剂

阿那格雷是一种磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂。避免使用具有类似性质的药物产品，如促红细胞生成素和其他PDE3抑制剂(如西洛他唑、米力农)。

3、阿司匹林和增加出血风险的药物

单剂量或重复剂量阿那格雷与阿司匹林联合给药比单独服用阿司匹林表现出更强的体外抗血小板聚集作用。一项针对原发性血小板增多症患者的观察性研究结果表明，接受阿那格雷治疗的患者的主要出血事件(mhe)发生率高于接受另一种细胞减灭治疗的受试者。大多数重大出血事件发生在同时接受抗聚集治疗(主要是阿司匹林)的患者中。因此，在开始治疗前，应评估阿那格雷与阿司匹林合用的潜在风险，特别是在出血风险高的患者中。

监测患者出血情况，尤其是与已知会导致出血的其他药物(如抗凝药、PDE3抑制剂、NSAIDs、抗血小板药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)联合治疗的患者。

4、CYP450相互作用

CYP1A2抑制剂:阿那格雷及其活性代谢产物主要由CYP1A2代谢。抑制CYP1A2的药物(如氟伏沙明、环丙沙星)可能会增加阿那格雷的暴露量。监测患者的心血管事件，并在CYP1A2抑制剂联合用药时相应滴定剂量。

CYP1A2诱导剂:CYP1A2诱导剂可减少阿那格雷的暴露量。服用合用CYP1A2诱导剂(如奥美拉唑)的患者可能需要滴定其剂量，以补偿阿那格雷暴露量的减少。

CYP1A2底物:阿那格雷在体外对CYP1A2的抑制活性有限，可能会改变合用CYP1A2底物(如茶碱、氟伏沙明、昂丹司琼)的暴露量。

药物过量

在超过推荐剂量的情况下，阿那格雷可导致低血压。有上市后故意过量服用阿那格雷的病例报告。报告的症状包括窦性心动过速和呕吐。经支持性治疗后症状缓解。阿那格雷治疗引起的血小板减少与剂量有关；因此，预计过量服用会导致血小板减少，从而可能引起出血。

如果用药过量，应停止阿那格雷给药，并监测血小板计数是否出现血小板减少症，观察是否可能出现出血等并发症。一旦血小板计数恢复到正常范围，应考虑恢复阿那格雷给药。

成分

阿那格雷为口服胶囊剂，含0.5毫克阿那格雷(相当于0.61毫克盐酸阿那格雷USP)。

非活性成分:无水乳糖 NF、克罗波维酮 NF、一水乳糖 NF、硬脂酸镁 NF、微晶纤维素 NF 和聚维酮 NF。

胶囊外壳含有明胶、二氧化钛和黑色氧化铁。

性状

胶囊剂

贮存方法

1、储存在25°C温度下，允许波动范围为15°C至30°C。

2、储存在避光容器中。

生产厂家

武田制药