新辅助达拉非尼联合曲美替尼在临床III期黑色素瘤中的病理缓解率高，但无复发生存率低

对 II 期 NeoCombi 研究的最新分析显示，在临床 III 期黑色素瘤中，新辅助达拉非尼联合曲美替尼治疗 5 年时无复发生存率 （RFS） 和无远处转移生存率 （DMFS） 较低。这些生存结果与单独使用辅助靶向治疗所达到的结果相似。在病理完全缓解 （pCR） 患者中，RFS 和总生存期 （OS） 有改善的趋势，但 pCR 患者的复发风险仍约为 50%，而接受新辅助免疫治疗的患者很少复发。

澳大利亚黑色素瘤研究所的 Alexander M Menzies 副教授及其同事于 2024 年 5 月 14 日在《肿瘤学年鉴》上发表了这一发现，新辅助靶向治疗不太可能在黑色素瘤患者的常规护理中发挥作用。

III 期皮肤黑色素瘤术后复发的风险很高，复发率高达 70%，具体取决于亚期。与单独手术相比，约 40% 的黑色素瘤和 BRAF 突变患者的辅助靶向治疗和免疫检查点抑制剂可将复发风险降低 40-55%，并已成为标准治疗。

新辅助治疗是另一种改善预后的方法。帕博利珠单抗的新辅助给药优于同一药物的辅助给药，2年无事件生存期降低47%（绝对风险差异为23%）。对新辅助免疫治疗的反应通常质量高，复发风险低，尤其是在有主要病理反应 （MPR） 的患者中。

作者在背景中写道，新辅助靶向治疗已经在 2 项小型 II 期研究中进行了检查，即 CombiNeo 和 NeoCombi。在这两项研究中，靶向治疗都与出色的初始活性相关，因此一项试验由于新辅助组具有压倒性的统计学益处而提前终止。然而，早期分析表明，复发风险可能很高，即使在 MPR 患者中也是如此。在发表在《肿瘤学年鉴》上的最新文章中，他们报告了新辅助达拉非尼加曲美替尼的 NeoCombi 的 5 年结果，这是迄今为止新辅助靶向治疗的最长随访时间。

NeoCombi是一项单臂、开放标签、单中心、II期研究。符合条件的患者是成人（≥18 岁），患有经组织学证实、可切除、RECIST 可测量的 AJCC 第 7 版临床分期 IIIB-C BRAF V600E/K 突变黑色素瘤和东部肿瘤合作组体能状态 ≤1。患者接受 52 周的治疗，每天两次口服 150 mg 达拉非尼，每天口服 2 mg 曲美替尼，每天一次，在第 12 周完全切除治疗前肿瘤床。

2014 年 8 月 20 日至 2017 年 4 月 19 日期间，共招募了 35 名患者。在2021年8月17日的数据截止时，中位随访时间为60个月（95%置信区间[CI] 56-72）。总体而言，35 例患者中有 21 例 （60%） 复发，其中 12 例 （57%） 首次在局部区域复发（随后在 6 例远处复发），9 例 （43%） 在远处首次复发，包括 3 例在脑中。大多数复发发生在 2 年内，3 年后没有复发。

5年时，RFS为40%（95%CI 27-60），DMFS为57%（95%CI 42-76%），OS为80%（95%CI 67-94）;5年生存结局按病理反应分层：pCR组RFS为53%，非pCR组为28%（p=0.087），DMFS为59%比55%（p=0.647），OS为88%比71%（p=0.205）。

作者评论说，在 17 例 pCR 患者中，8 例 （47%） 复发，其中 7 例发生远处转移。这与免疫检查点抑制剂相反，在免疫检查点抑制剂中，MPR（定义为 pCR 或近 pCR）的患者很少复发，病理无反应可以识别需要进一步治疗的患者。

本研究的复发包括局部区域和远处疾病的混合。半数局部复发患者在不久后出现远处复发，表明可切除局部复发患者对进一步有效的新/辅助全身治疗的需求尚未得到满足。有趣的是，在 4 例在这种情况下接受新/辅助免疫治疗的患者中，有 3 例仍未复发，尽管在转移性环境中有证据表明，先前的靶向治疗与后续免疫治疗的反应较差有关。

虽然在基线时几乎一半的患者中可以检测到循环肿瘤DNA，但它与生存率没有显着相关性，并且无法比通过常规临床评估更早地识别复发。

作者得出结论，新辅助达拉非尼联合曲美替尼在临床III期黑色素瘤中具有较高的病理反应率，但RFS发生率较低，与单独辅助靶向治疗相似。pCR与达拉非尼联合曲美替尼组的患者仍有较高的复发风险，这与免疫治疗组不同，免疫治疗的复发很少见。